암세포가 언제 멈추고 언제 전이되는지에 대한 조절 기작 규명

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암벽 등반가가 체중을 암벽에 실고 딱 붙어서 올라가는 것 같이 이동하는 암세포는 부착된 표면을 꽉 잡고 있어야 하나 때로는 앞으로 이동하기 위해서는 적당한 순간에 꽉 잡고 있는 것을 놓아야 한다. 미국 메디슨에 위치한 위스콘신대학 (University of Wisconsin) 의 Huttenlocher 교수가 이끄는 연구팀은 FAK (focal adhesion cascade) 가 세포가 앞으로 이동하게 하는 과정을 조절한다는 것을 발견했다. 이 흥미로운 연구는 4월 13일 자 미국 세포 생물학지 (Journal of Cell biology) 온라인판에 발표되었다 (Chan, K.T., et al.. 2009. J. Cell Biol. DOI:10.1083/jcb.200809110).

표면에 부착하여 이동하는 세포는 세포막의 일부분이 길게 늘어나는 데, 이부분을 invadopodia라고 부른다. 세포외 조직을 녹일 수 있는 효소를 분출하며 invadopodia는 세포가 꿈틀거리며 이동할 수 있는 길을 뚫는다. 또한 암세포들은 이동할 때 세포외 조직과 일시적인 국소 점착 (focal adhesion)을 통해 견인력 (traction, 뒤로 끌리는 힘) 을 갖게 된다. FAK는 국소 점착을 분리시키는 역할을 하며 전이하는 암세포에 더욱 풍부하게 존재한다. 하지만 FAK가 invadopodia를 어떻게 조절하는지는 아직 밝혀지지 않았다.

연구팀이 FAK를 제거했을때 유방암 세포는 휠씬 덜 침투적이었다. 그러나 놀랍게도 FAK가 제거된 세포에서 더 많은 invadopodia가 형성되는 것이 발견되었다. 또한 이 세포들은 점착성이 높은 더 넓은 부위의 국소 점착을 형성하였다. Src 단백질은 FAK를 도와주는데 FAK와 Src가 함께 paxillin과 같은 단백질을 인산화하는 데 작용하여 국소 점착을 분리시킨다. FAK가 제거된 세포에서는 인산화된 단백질들이 invadopodia에 축적되는 것이 관찰되었다. Src의 국소화는 이러한 차이를 반영하는데, 정상적인 세포에서는 Src는 국소 점착 부위에 축적되고 FAK가 없는 세포에서는 Src가 invadopodia에 축적된다.

이 연구는 FAK가 세포의 이동을 위해 길을 내는 invadopodia의 수와 세포의 점착을 통제하는 국소 점착의 수를 조절함에 의해 세포의 이동을 통제하는 것을 제시한다. 그러면 다음 단계의 질문은 어떻게 FAK와 Src가 이런 과정들을 집적하여 세포의 침투를 증진하는가 하는 것이라고 연구팀은 말한다.

(그림) FAK가 제거된 세포 (왼쪽) 와 정상적인 세포에서의 작은 빛나는 점으로 나타내어진 invadopodia.

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한 단계 가까워진 DNA 전자공학

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일본 연구자들이 간단한 화학적 변형을 통해서 DNA의 전기 전도성을 향상시켰다 (K Kawai et al, Nature Chemistry, 2009, DOI: 10.1038/NCHEM.171). 그들의 연구는 DNA-회로와 자기 조립(self-assembling), DNA 기반 전자공학을 만드는 길을 열 수 있을 것이다.

DNA는 수십 년 동안 분자 번자공학을 위한 잠재성 있는 기본 단위(building block)으로 여겨져왔지만, 무작위 배열을 가진 DNA는 그 전도성이 다양해서, G-C(구아닌-시토신, guanine-cytosine) 염기쌍을 통한 전하 이동을 A-T(아데닌-티민, adenine-thymine) 염기쌍을 통한 것보다 빠르다. 전하는G-C 쌍 사이에서는 “건너뛰기(hopping)”에 의해 A-T가 풍부한 배열을 따라 이동할 수 있지만, 이것은 그 전기 전도성을 감소시킨다.

일본에 있는 오사카대학교(Osaka University)의Tetsuro Majima와 동료들은 A-T 쌍의 전기적 성질을 조정할 수 있는 방법을 찾았는데, 이는 전하 이동이 더 이상 염기배열에 의존적이지 않다는 것을 의미한다. 그들은 하나의 질소 원자를 C-H로 바꿀 수 있었는데, 이 새로운 디아자아데닌(deazaadenine) 염기가 유전적 관점에서는 같은 반면, 그 전기성 성질은 구아닌과 매우 유사해서, 매우 흥미로운 결과를 얻었다고 Majima가 설명했다.

아데닌을 디아자아데닌으로 치환함으로써 전기 전도성을 증가시킬 것이라는 것을 증명하기 위해서, 그 연구진들은 한 쪽 끝은 감광제(photosensitizer)로 변형되고, 다른 쪽 끝은 양전하를 가두는 역할(trap)을 하는 페노치아진(phenothiazine, PTZ)으로 변형한 A-T가 풍부한 짧은 염기서열을 만들었다. 레이저를 이용하여 감광제에 전하를 주입한 후에 그 연구자들은 얼마나 빨리 PTZ가 산화되어 PTZ양이온을 형성하는 지를 관찰하여 전하 이동 속도를 측정했다. 단순히 아데닌 염기를 디아자아데닌으로 바꿈으로써 전하 이동 속도를 3배 만큼 증가시켰다. 혼합된 G-C와 A-T염기쌍을 가진 무작위 DNA 배열에서 전하 이동은 아데닌을 디아자아데닌으로 치환한 배열에서 보다 빨랐다.
이 연구를 하기 전에, DNA는 전기적으로 전도성 물질로 여겨지지 않았는데, 그 전자의 이동성이 보통 전도성 물질에 비해 매우, 매우 낮다고 Majima가 말했다. 이제 그들은 DNA가 더 이상 전하 이동 물질로서 그렇게 나쁘지는 않다고 말할 수 있다고 그는 말했다. 그러나 그는 응용을 이야기하기에는 아직 조심스러워 했는데, 이 분야의 연구는 매우 초기 단계에 있다고 그는 말했다.

리즈대학교(University of Leeds)의 생물나노전자공학 전문가인Christoph Walti는 Majima의 연구가 DNA을 기반으로한 분자 전자공학 분야에서 실질적인 변화를 가져올 수 있는 잠재성을 가지고 있다고 믿었다. 가장 중요한 것은 그 방법이 DNA의 자기 조립 성질을 완전히 보존하고 있다는 것이라고 그는 강조했다.

G-C염기쌍만 있는 배열은 보다 증가된 전하-이동 거동을 보이나, 자기 조립 응용 측면에서 그 이용이 극히 제한적이라고 그는 말했다. 이 연구가 A-T와 G-C 가 혼합된 무작위 염기 서열이 야생형(wild type) DNA와 비교하여 뛰어나게 높은 전도성을 보여준다는 것을 명확하게 증명해보였다고 그는 말했다.

[그림] Majima와 그의 연구진은 아데닌의 N7 질소 원자를C-H로 치환하여 새로운 디아자아데닌 염기를 만들었다.

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NFκB 경로를 조절하는 새로운 메커니즘 발견: RelA 서브유닛의 메틸화

염증(inflammation)은 조직손상이나 감염에 대한 인체의 초기반응으로서, 치유과정을 도와주고 면역반응을 촉발하는 기능을 한다. 그러나 과도한 염증은 건강을 해치고 류마티스 관절염이나 천식과 같은 질병의 원인이 될 수 있다. 미국 일리노이 대학의 연구진은 염증에 관여하는 핵심단백질의 활성을 조절하는 새로운 경로를 발견하여 EMBO(European Molecular Biology Organization) 저널 최신호에 소개하였다. 이번 연구는 만성염증과 관련된 질환의 치료법을 개발하는 데 큰 시사점을 던지는 것으로 생각된다.

염증반응의 핵심에는 NFκB라는 단백질복합체가 도사리고 있다. 연구진은 이번 연구에서, NFκB의 기능을 조절하는 분자코드를 해독하였다. NFκB 복합체는 두 개의 서브유닛으로 구성되어 있는데, 이들은 DNA에 결합하여 특정한 유전자의 발현을 조절한다. 이 복합체는 분자스위치처럼 작동하여 세포가 공격을 받을 때는 스위치를 켜고, 위험이 사라진 경우에는 스위치를 끈다. 활성화된 NFκB 복합체는 신속히 핵 안으로 들어가 일련의 염증유발단백질을 가동시킨다.

NFκB 경로의 모든 단계는 철저하게 통제된다. 정상적인 경우 제 2의 단백질(파트너 단백질)이 NFκB에 결합하여 NFκB를 불활성화된다. 그러나 세포가 스트레스(예: 감염)를 받을 때는, 이 단백질이 NFκB로부터 떨어져 나간다. 족쇄가 풀린 NFκB는 핵 안으로 돌진하여 유전자의 발현을 활성화시킨다. 임무를 마친 NFκB는 파트너 단백질의 생성을 촉진하고, 파트너 단백질은 다시 NFκB를 억제하게 된다. 그런데 최근의 연구에 의하면 NFκB는 핵 안에서 붕괴되는 것으로 알려졌는데, 이는 핵 안에서 NFκB의 활성을 제어하는 또 다른 메커니즘이 존재한다는 것을 시사한다. 연구진은 NFκB의 붕괴와 불활성화를 조절하는 신호를 찾아내기 위한 연구에 착수하였다.

연구진은 단백질이 합성된 후에 작은 태그(화학그룹)가 첨가되는 과정, 즉 번역후 수식 과정(post-translational modification)을 집중적으로 연구하였다. (단백질이 합성된 이후에 첨가된 태그는 버스의 앞유리창에 부착된 행선지 표시와 같이 단백질의 운명을 지시하는 역할을 한다.) 다시 말해서, 연구진은 "정상적 상황과 비상상황에서 NFκB의 활성에 영향을 미치는 번역후 수식과정의 역할"에 대하여 연구하였다.

연구진은 메틸기(methyl group)의 첨가가 NFκB의 활성을 조절하는지의 여부를 알아보기 위하여, 간단한 실험을 실시하였다. 즉, 연구진은 in vitro에서 NFκB와 메틸기 공여단백질(Lysine methyltransferase Set9)을 혼합하여 보았는데, 그 결과 NFκB의 RelA 서브유닛이 메틸기로 표지되는(labeled) 것을 확인할 수 있었다. 한편 in vivo에서는 TNF-α의 자극에 의한 반응으로 이와 동일한 현상이 발생하는 것으로 나타났다. 돌연변이분석 및 질량분광법을 이용한 연구 결과, RelA는 라이신잔기 314번과 315번에서 Set9에 의해 모노메틸화(monomethylated)되는 것으로 밝혀졌다.

심층분석 결과, RelA의 메틸화는 프로모터에 결합한 NFκB의 프로테아좀 매개 붕괴(proteasome-mediated degradation of promoter-bound NFκB)를 유도함으로써, NFκB의 작용을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 연구진이 siRNA를 이용하여 Set9를 고갈시키거나, 또는 RelA의 메틸화부위에 돌연변이를 도입한 결과, NFκB가 DNA에 결합하는 시간을 연장시킴으로써 TNF-α에 의해 유도된 NFκB 표적유전자의 발현을 증가시킬 수 있었다. 이상의 연구결과는 RelA의 메틸화가 NFκB의 붕괴를 조절하여 NFκB 매개 염증반응(NFκB-mediated inflammatory response)을 조절한다는 것을 의미한다.

NFκB에 상이한 번역후 태그(post-translational tags)가 붙는 것의 의미를 이해할 수 있다면, 히스톤 코드(histone code)와 유사한 전사인자 코드(NFκB 코드)를 해독할 수 있다. 유전자 코드는 아미노산의 배열을 통하여 단백질의 합성정보를 저장하고 있지만, 전사인자 코드는 다양한 번역후수식이 단백질의 다양한 생리학적 운명을 결정하는 데 대한 정보를 갖고 있다. 일부 암이나 염증성질환의 경우 NFκB가 지속적으로 활성화되어 있는 것으로 알려져 있는데, 이번 연구는 NFκB의 메틸화를 조작하여 염증반응에 영향을 미치는 새로운 전략을 제시한다.

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생각을 위한 음식

우리의 식사가 인간의 기억과 학습에 얼마나 영향을 줄까? 영국의 리딩대학교(University of Reading)의 Jeremy Spencer가 플라보노이드(flavonoid)의 경우에 대해서 이야기했다.

식사가 두뇌 기능에 영향을 줄 수 있다는 의견은 당연해 보일 지도 모른다. 지질과 같은 영양소는 뉴런들(neurons)과 그것들을 지지하는 아교세포들(glial cells)의 불가결한 구성요소들이며, (포화 또는 불포화된) 그들의 구조가 두되 기능에서 중요한 역할을 한다고 제안되어 왔다. 또한 두뇌는 매우 높은 에너지 요구를 가지고 있으며 심지어 쉬고 있을 때에도 음식으로 취한 에너지를 많이 사용한다. 그러나 다른 음식물에서 유도된 구성요소들의 두뇌 기능에 대한 효과는 덜 명백해 보인다.

이에 대한 반응은 인간과 동물에서 수많은 식이 간섭 연구(dietary intervention studies)로 나타났다. 특히, 비티스 비니페라(Vitis vinifera , 포도), 카멜리아 시넨시스(Camellia sinensis, 차), 테오브로마 카카오(Theobroma cacao, 코코아), 그리고 박시니움 spp(Vaccinium spp, 월귤나무) 등으로부터 유래하는 음식과 음료수를 사용한 연구들은 두뇌로의 혈류와 기억 및 학습에 대한 유익한 효과를 보여줬다. 그러한 음식과 음료수들이 화학적 구성이나 영양소 내용과 한 번 먹는 칼로리양 면에서는 매우 다르지만, 그것들이 모두 플라보노이드(flavonoids)라고 불리는 식물 색소(plant pigments)군의 주요 음식원이라는데는 공통점을 가지고 있다.

플라보노이드는 과일, 채소, 곡물, 차, 과실주 및 과일 쥬스에서 발견된다. 원래 신체에서 그들의 생물학적 작용은 그들이 산소와 질소 라디칼(radical)과 같은 잠재적으로 해로운 화학종을 제거하도록 해주는 항산화 성질(antioxidant properties)에서 기인하는 것으로 믿어져왔었다. 그러나 체내에서 그것들이 광범위하게 대사되어 두뇌의 생물학적 이용가능성(brain bioavailability)이 낮은데, 이는 그것들이 이런 식으로 작용할 만큼 충분히 높은 농도를 가지지 않을 것이라는 것을 의미한다. 다른 제안은 그들의 신경보호 효과는 세포의 생존과 분화, 기억을 위해 중추적인 뉴런에서 신호전달 경로와 상호작용하기 때문일 것이라는 것이다.

두뇌에서 가능한 긍정적인 효과를 가지는 주요 플라보노이드 종류들은 콩에서 발견되는 이소플라본(isoflavones), 차와 코코아, 붉은 포도주에서 있는 플라바놀(flavanols), 그리고 딸기류와 붉은 포도주에 있는 안소시아닌(anthocyanins)이다 . 이들 종류는 화학적으로 다르고, 또한 그들의 작용 기전도 다르다. 예를 들어, 이소플라본은 뇌에서 에스트로겐(oestrogen)의 작용을 모방함으로써 작용하는 반면, 플라바놀과 안소시아닌은 미토겐-활성 단백질 키나아제 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 경로와 PI3 키나아제(phosphoinositide 3-kinase, PI3 kinase)/Akt 신호전달 단계반응(cascade)와 같은 뉴런의 신호전달 경로와 상호작용한다.

MAPK와 PI3 키나아제 경로 둘 다 뇌의 해마상 융기(hippocampus)와 피질(cortex)에서 기억 저장 배후의 형태학상 작용기전(morphological mechanisms)을 통제하는데 결정적인 것으로 알려져 있다. 결과적으로 이들 경로의 키나아제들을 활성화함으로써, 플라보노이드들이 기억과 학습을 증진시키는 잠재력을 갖게 된다. 그들이 작용하는 방식 중 하나는 기억과 연관된 중요한 유전자를 발현하는데 관련된, CREB(cAMP response element-binding)과 같은 단백질들을 조절함으로써 작용하는 것이다. 예를 들어, CREB는 뉴런의 생존과 분화,기능을 담당하는 단백질들인 뉴로트로핀(neurotrophins)의 생산에 결정적이다. 최근의 연구에서 플라보노이드를 많이 함유한 음식이 CREB 활성화를 촉진하고 해마상 융기에서 뉴로트로핀 BDNF(brain-derived neurotrophic factor)의 농도를 증가시키는 것으로 나타났다.

플라보노이드에 의해서 유도된 변화는 많은 방법으로 기억의 증진을 가져오고 짧은 신경 충격(brief nerve impulse)들을 오래 지속되는 기억으로 변환하는데 중요한 단계를 보여주는 것으로 보인다. 증가된 뉴런 단백질 합성은 더 많은 시냅스(synapse)와 신경전달물질(neurotransmitter)를 만들어내어, 뉴런들 사이의 교신의 세기를 강화하고 정보의 흐름을 돕게 된다. 플라보노이드에 의해 생기는 특정한 분자적 변화는 또한 뉴런 줄기 세포(neuronal stem cells)로부터 뉴런을 만드는 과정인 신경발생(neurogenesis)으로 이끌 수도 있다.

기억에 영향을 주는 플라보노이드들의 능력은 두뇌의 세포 구조에 대한 그것들의 유익한 효과에 기인하는 것처럼 보인다. 사실, 이들 구조가 나이가 들어감에 따라 저하되는 것을 알려진 것을 고려할 때, 상상컨대 플라보노이드가 풍부한 음식이 그 저하 과정을 되돌릴 수도 있을 것이다. 이것이 사실인지, 어떤 플라보노이드가 원인인지를 알기 위해서는 더 많은 연구가 수행되어야 할 것이다. 그럼에도 불구하고 이들 널리 퍼진 음식 성분들이 새로운 세대의 기억증강 약물을 위한 첫번째 후보자를 제공할 가능성이 크다.

[그림] 플라보노이드는 뉴런의 생존과 성장에 중요한 세포 신경 전달 경로와 상호작용하는 것으로 생각된다.

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노화에 따라 머리칼이 희어지는 메커니즘 규명

"한 손에 막대 들고 또 한 손에 가시 쥐고/ 늙는 길 가시로 막고/ 오는 백발 막대로 치려고 하였더니/ 백발이 제 먼저 알고 지름길로 오더라." 이는 고려말의 유학자 우탁이 지은 탄로가(歎老歌) 시조이다. 노화에 의해 두발이 희게 변하는 현상(senile graying of human hair)은 동서고금을 막론하고 많은 관심의 대상이 되었다. 우리의 선조들은 백발을 `흘러간 청춘`의 상징으로 여기고 탄식하는가 하면, 지혜의 상징으로 치부하면서 자위(自慰)하기도 하였다.

사람이 나이가 들면서 백발이 되는 원인은 무엇일까? 많은 과학자들은 ROS가 모낭의 멜라닌생성세포를 자멸사(아폽토시스)시키거나 그 DNA를 손상시킴으로써 백발을 초래하는 주범이라고 생각해 왔지만, 이제까지 백발의 메커니즘을 정확히 분자수준에서 규명한 연구는 없었다. 유럽의 과학자들은 FASEB Journal 최근호에 실린 논문에서, "모낭의 노화에 의해 과산화수소가 대량으로 축적되고, 이것이 멜라닌의 정상적 합성과정을 차단하여 백발을 초래하는 과정"을 체계적으로 규명하여 관심을 모으고 있다.

연구진은 in vivo에서 FT-라만분광법(FT-Raman spectroscopy)을 이용하여 인간의 흰 머리칼에 밀리몰 수준의 과산화수소가 축적된 것을 최초로 확인하였다. 더욱이 연구진은 면역형광법(immunofluorescence)과 웨스턴블롯(Western blot)을 이용하여 카탈라아제(catalase)와 「메티오닌설폭사이드 환원효소 A, B」(MSR A, B: methionine sulfoxide reductase)의 발현감소가 「메티오닌설폭사이드(Met-S=O) 회복기능」(methionine sulfoxide repair) 상실과 밀접한 관련이 있다는 것을 발견하였다. [카탈라아제는 과산화수소를 물과 산소로 분해함으로써 산화스트레스를 막아 주고, MSR은 메티오닌의 산화물인 Met-S=O를 메티오닌으로 회복시키는 역할을 한다.(첨부그림 참조)]

설상가상으로 고농도의 과산화수소와 저농도의 MSR A, B는 모낭에서 멜라닌의 생성을 담당하는 티로시나제(tyrosinase)의 기능을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 연구진은 FT-라만분광법과, 컴퓨터시뮬레이션과, 효소역동학(enzyme kinetics)을 이용하여 티로시나제의 활성부위에 존재하는 374번 메티오닌의 잔기에서 Met-S=O가 형성되면, 티로시나제의 기능이 저해되어 두발이 점진적으로 탈색된다는 것을 입증하였다. 주목할만한 것은 in vitro에서 메티오닌의 산화가 L-메티오닌에 의해 예방될 수 있었다는 점이다.

이번 연구의 의의는 "과산화수소에 의해 매개되는 산화스트레스가 인간의 모낭(hair follicle)과 모간(hair shaft)에 손상을 입히는 것이 노인성 백발의 핵심"이라는 오래된 가설을 처음으로 입증하였다는 데 있다. 그러나 이번 연구에 의하면 산화스트레스는 단지 모낭의 멜라닌생성세포에만 영향을 미치는 것은 아니며, MSR의 회복 메커니즘을 둔화시키는 작용을 둔화시키는 것이 보다 근본적인 문제인 것으로 보인다.

인구의 고령화가 진전되면서 백발은 많은 노인들의 주요 관심사가 되고 있다. 최근 다양한 염색약의 등장으로 인하여 자연에 가까운 두발을 간직할 수 있는 길이 열렸지만, 궁극적으로 천연두발을 대체할 수는 없으며, 염색약에 알레르기 반응을 보이는 사람들도 많다. 이번 연구는 백발화과정을 지연시키거나 역전시키는 새로운 전략을 개발함으로써 노인들의 삶의 질을 개선하는 데 큰 도움이 될 것으로 보인다.
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아동학대가 DNA 형성에 미치는 영향

아동학대의 경험을 가진 자살희생자는 자신의 DNA에 변화를 일으킬 수 있는 화학물을 갖고 있을 가능성이 높으며 이것은 성인이 되었을때 스트레스에 어떻게 반응하는가에 DNA화학물이 어떤 영향을 준다는 사실을 보여주고 있다고 한 연구결과에서 발표했다. 아동학대 경험이 없는 사람은 동일한 DNA 변이의 동일한 패턴이 나타나지 않으며 스트레스에 대한 대응과 연관되는 유전자인 NR3C1의 정상적인 발현이 이루어진다.

하지만 이러한 발견이 아동학대가 완전히 지워지지 않는 영향을 주는 것을 의미하지 않는다고 이번 연구에는 참여하지 않은 예일대학의 심리학자인 조앤 카우프맨 (Joan Kaufman)은 말했다. 그녀는 “어린시절 당한 아동학대의 장기적인 영향은 명확하지 않다. 그리고 이 위험의 메커니즘을 이해하면 할수록 좀더 많은 치료법을 개발할 수 있을 것이다”고 말했다.

이번 연구는 실험쥐 새끼들을 스트레스 상태에 놓은 상태에서 엄마쥐가 무신경한 상태에서 자라도록 했을 때 쥐에서 스트레스에 반응하는 유전자인 Nr3c1의 발현을 통제하는 유전체 부분의 DNA에 메틸그룹이 더 발생하는 것을 발견했으며 그 결과는 <네이처 뉴로사이언스>지에 발표되었다. 이러한 “메틸화 (methylation)” 현상은 유전자 발현을 줄일 수 있다. NR3C1은 글루코코르디코이드 (glucocorticoid)라 불리는 호르몬에 반응하는 뉴런에서 단백질을 발현시키는 역할을 한다. NR3C1의 낮은 발현은 스트레스를 증가시키는 것과 연관된 글루코코르디코이드에 대한 반응성을 낮추기 때문에 해로울 수 있다.

실험쥐를 대상으로 한 이번 연구결과가 인간에게도 적용될 수 있는지 여부를 알아보기 위해 캐나다의 맥길대학 (McGill University)의 신경학자인 마이클 미니 (Michael Meaney)와 그의 동료들은 퀘벡 자살 뇌은행 (Quebec Suicide Brain Bank)의 뇌샘플을 조사했다. 연구자들은 아동학대의 경험을 가진 자살자의 뇌샘플과 아동학대 경험이 없는 자살자의 12명의 뇌샘플 그리고 아무런 원인없이 사망한 사람 12명의 뇌 샘플을 조사했다. 어린시절 아동학대의 경험을 겪은 자살자는 아동학대 경험이 없거나 자살하지 않은 사람보다 낮은 수준의 글루코코르티코이드 수용체를 갖고 있었다. 그리고 아동학대 경험자는 스트레스 상태의 어린시절을 겪은 실험쥐에서 나타나는 유사한 메틸화 현상을 발견할 수 있었다. 이러한 변화는 다음 세대로 전이될 가능성은 적다고 미니는 지적했다. 비록 연구자들은 난자나 정자의 DNA에 미치는 영향을 조사하지 않았지만 생식세포에 대한 영향에 대해서는 의문을 제기했다.

연구자들은 어린시절의 정신적인 외상이 성인이 되어서 동일한 형태의 변화를 일으키는지 여부에 대해서는 모른다고 말했다. 아마도 뇌가 발달하는 어린시기에는 특히 학대에 대해 좀더 반응하기 쉬울 것이라고 하버드 의대의 발달 생물신경연구 프로그램 (Developmental Biopsychiatry Research Program)의 디렉터인 마틴 타이쳐 (Martin Teicher)는 말했다. 타이쳐와 그의 동료들은 어린시절 아동학대를 당한 여성의 뇌의 이미지를 연구했으며 3살에서 5살 사이에 아동학대를 경험한 사람 또는 11세에서 13세 사이에 학대를 경험한 사람은 뇌의 기억력과 학습능력을 담당하는 지역인 뇌의 해마상융기 (hippocampus)가 아동학대를 경험하지 않은 사람들보다 작다는 사실을 발견했다 (Andersen, S. L. et al. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 20, 292? 301 (2008)).

실험쥐를 대상으로 한 연구에서 메틸화 변화는 역전될 수 있다고 주장했다. 만일 무관심한 어미쥐에 의해 자란 어린쥐는 DNA 메틸화를 제거할 수 있는 화학물로 치료되었을 때 스트레스에 대한 반응력을 정상수준으로 회복하였다. 이러한 약물은 아직 인간에게 사용되지 않고 있다. 그리고 아마도 부작용이 나타날 수 있다. 하지만 약물은 아동학대의 피해자를 치료하는 유일한 방법은 아닐 것이다. DNA 메틸화는 무관심한 쥐에 의해 키워진 어린 실험쥐들이 좀더 관심을 갖는 어미쥐에게 옮겨지게 되면 정상수준으로 회복되었다 (Weaver, I. C. G. et al. Nature Neurosci. 7, 847? 854 (2004)). 카우프맨은 “이것은 단순히 생물학적인 영향은 약물개입만이 유일한 방법이 아니라는 점을 의미한다”고 말했다. 예를 들어 심리치료는 뇌에서 화학적인 변화를 일으킬 수 있으며 메틸화 패턴을 재프로그램할 수 있다. 그는 “사회적인 현상은 영향을 줄 수 있으며 사회적인 현상이 회복의 원인이 될 수도 있는가? 이것이 바로 설명가능한 가설이 될 수 있다”고 말했다.

출처: <네이처> 2009년 2월 22일
참고자료: 아동학대 경험자 자살자의 뇌를 대상으로 한 메틸화현상을 연구한 <네이처 뉴로사이언스>지에 발표된 연구논문인 “Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse”의 원문

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심장 비대증의 원인이 되는 ERK1/2의 자가 인산화

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세포 밖 kinases 인 ERK1 과 ERK2 (ERK1/2)는 심장 비대 (cardiac hypertrophy) 과정에서 핵심적인 역할을 한다. ERK1/2의 활성화 고리는 mitogen-activated protein kinase kinase-1 (MEK1) 와 MEK2 (MEK1/2)에 의해 활성화되고 이 과정은 활성화 고리의 TEY 모티브에서 인산화를 통해 개시된다. 그러나 어떻게 ERK1/2 가 특정 목표 기질을 선택하는지는 명확하게 이해되지 않고 있다. 독일 University of Wurzburg 의 Martin J Lohse 박사 연구팀은 ERK1/2의 Thr188 이 자가 인산화되고 이 과정을 통해 세포 핵 안의 목표물을 인산화 시키는 ERK의 활동이 활성화되어 심장 비대증이 발생된다고 발표했다(Nature Medicine, 2009, 15:75). Thr188의 자가 인산화는 Raf-MEK-ERK kinase의 활성화와 상호작용, TEY의 인산화와 ERK1/2의 이합체화 (dimerization)에 필수적이고 활성화된 Gq에서 분리된 G 단백질의 bg subunit에 붙는 과정에도 필요하다. ERK1/2의 Thr188 인산화는 생쥐에서 Gq-coupled 수용체나 대동맥 교약술 (aortic banding)후와 실패한 인간의 심장에서 지나친 성장이 유도된 심근 세포들(cardiomyocytes)에서 관찰된다. 연구팀은 ERK2의 Thr188 인산화 위치의 아이노산을 치환시킨 돌연변이를 갖고 있는 유전자 변형 생쥐를 이용하여 이 돌연변이가 심장 비대증과 연관되어 있음을 보여주고 있다. 연구팀은 ERK1/2에서 특정 인산화는 서로 다른 상위 신호 전달 과정인 Raf1-MEK1/2 나 G proteincoupled receptorGq를 통합하여 심장 비대증을 유도하는 증거를 제시하고 있다. 심장 비대증은 심장에 가중된 기계적 부하와 몇 가지의 호르몬과 매개체들의 활동을 통해 발생된다(Nat. Med. 2001, 7:1236 와 Eur. Heart J.2003, 24:883). 이 질병은 단백질 합성의 증가, 심근 세포의 성장과 골격 구조의 재조직화 및 세포 간 섬유화와도 연관되어 있다. Raf1, MEK1/2 와 ERK1/2 로 구성된 MAPK 연쇄 작용은 심장 비대증에서 분명한 역할을 하고 ERK1/2 활성화는 항상 필수적인 것은 아니다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104:14074). 이러한 연쇄 작용의 활성화는 Raf1의 세포막 위치 변화 및 활성화와 함께 개시되고 연속적으로 MEK1/2 와 ERK1/2의 인산화와 활성화로 이어진다(J. Mol. Endocrinol. 2003, 30:117). MEK1/2는 생쥐 ERK2의 활성화 고리의 TEY 모티브에서 183-185 위치에 있는 threonine 과 tyrosine 아미노산을 2중 인산화시켜 ERK1/2를 활성화시킨다(그림 참조). ERK2는 Tyr185를 자가 인산화 시킬 수 있지만 Thr183 과 Tyr185는 MEK1/2에 의해 인산화 되어 완전한 활성화가 갖추어진다(Trends Cardiovasc. Med. 2005, 15:225). 활성화된 ERK1/2는 세포질과 핵 안에 있는 기질들을 인산화시킨다. SEF 와 b-arrestin 과 같은 골격 단백질들은 활성화된 ERK1/2를 세포질에서 머물게 하는 역할을 한다(J. Biochem. 2004, 136:557 와 J. Biol.Chem. 2003, 278:6258). 그러나 ERK1/2를 핵 안으로 이동시켜 작용을 촉진시키며 심장 비대증을 유도하는 기작에 관해서는 잘 알려져 있지 않다. 연구팀은 Raf1 이 G 단백질의 bgsubunit 에 붙는 현상(Circulation, 2005, 111:591)을 바탕으로 G 단 백질이 Raf-MEK-ERK1/2 연쇄작용에 관여하는 단백질들과 상호 작용하여 ERK의 작용과 세포 내 위치에 미치는 영향을 주는 잠재성과 심장 비대증 발달간의 관계성을 조사했다. 연구팀은 Thr188 의 인산화가 심근 세포의 지나친 성장을 유도하고 생쥐 심장과 실패한 인간 심장에 존재함을 보여주고 있다. 연구팀은 Thr188 인산화를 계속적으로 발생시키는 Erk2T188D를 발현하는 생쥐에서 지나친 심장 비대증이 발달했고 비대증을 막는 자극제인 carbachol도 효과가 없음을 관찰했다. 반면에 이러한 인산화가 결핍된 Erk2를 발현하는 생쥐는 심장 비대가 완화되었다. 연구팀은 Thr188 인산화가 ERK1/2를 포함하는 다른 증식 반응들에서 일어나는 지를 테스트하는 것도 유용할 것이라고 언급했다. 따라서 이번 연구는 심장 비대증을 유도하는 ERK1/2의 핵심적인 기작이 다른 비대증과 증식으로 인한 질병의 병리기작을 연구하는 데도 도움을 줄 수 있을 것으로 전망된다.

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-01-29

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암 억제 유전자인 p53의 새로운 제어기구를 발견

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일본의 독립행정법인 과학기술진흥기구 (JST)는 2009년 1월 19일자 보도를 통하여 JST 기초연구사업의 일환으로 큐슈대학 생체방어의학연구소의 나카야마 (中山 敬一) 교수 등의 연구 그룹이 암 억제 유전자인 p53에 의해 유도되는 세포사멸을 억제하는 새로운 분자 기구를 발견하였다고 발표했다 (그림 참조). p53은 다양한 사람의 암환자에서 그 기능이 상실된 것으로 알려진 “암 억제 유전자” 중에서 가장 대표적인 것이다. p53은 아폽토시스 (apoptosis)리고 불리는 세포의 사멸 프로그램을 활성화시켜 암세포를 근절시킬 수 있는 암에 대한 매우 중요한 방어기구로써 작용한다. 최근의 연구에 따르면 염색체의 구조 변화에 따라서 p53의 활성화가 조절될 수 있다는 가능성이 시사되었으나, 그 작용 기구와 생물학적 역할에 대해서는 대부분 알려지지 않았다. 위 연구팀은 이번의 연구성과를 통해서 염색체 구조를 변화시키는 분자인 CHD8 (the chromodomain helicase DNA-binding; Duplin)이 p53의 기능 발현에 매우 필수적인 역할을 담당하고 있다는 사실과 더불어 p53에 의해 발생한 아폽토시스를 강력하게 억제한다는 사실을 밝혀냈다. 즉, CHD8은 크로마틴 상에서 p53에 결합하여 그곳에 히스톤 H1을 불러들임으로써 염색체 구조를 변화시키고, p53의 기능을 억제한다. 또한, CHD8은 이미 염색체 상에서 결합하고 있는 활성화 p53까지도 억제할 수 있는 “항 p53 최종 억제기구”라고 생각된다. CHD8은 배아 발생의 초기에 고발현을 나타내며, 유전자 결손 마우스의 경우에 배아 발생기에 p53의 폭주에 의한 아폽토시스의 유도로 사망하는 것으로 밝혀졌다. p53의 기능이 상실되면 암에 걸릴 위험도가 증가하지만, 한편으로 p53의 과다한 활성화는 생존에 있어서 매우 위험하여 적절한 p53의 활성을 조절하는 것이 CHD8의 중요한 역할일 것으로 추정된다. 또한, CHD8이 증가할 경우 암에 걸린다는 사실이 예상되어, 이번의 연구성과는 암의 발생기구의 해명으로 연결됨은 물론 새로운 치료법 개발에 응용될 수 있을 것으로 기대된다. 위 연구성과는 영국의 과학잡지인 “Nature Cell Biology”의 온라인 속보판을 통해서 2009년 1월 19일에 공개되었다. 그림. p53을 제어하는 메커니즘 참고문헌: Masaaki Nishiyama, Kiyotaka Oshikawa, Yu-ichi Tsukada, Tadashi Nakagawa, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Yuhong Fan, Akira Kikuchi, Arthur I. Skoultchi and Keiichi I. Nakayama “CHD8 suppresses p53-mediated apoptosis through histone H1 recruitment during early embryogenesis”, published online 18 January 2009; DOI: 10.1038/ncb1831
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기생유전자의 발견

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독일의 튜빙겐 (Tubignen)에 위치한 막스 플랑크 발달생물학 연구소 (Max Planck Institute for Developmental Biology)의 연구자들은 신체의 유전자가 아닌 기생 유전요소에 의해 만들어진 단백질 (L10RF1p)의 구조를 발견했다. 소위 <라인-1 레트로트란스포존 (Line-1 retrotranposon)>이라고 불리는 요소는 이동가능한 유전요소로 자체적으로 증식할 수 있으며 많은 다른 위치에 있는 염색체 DNA에 삽입할 수 있다. 이 유전적 요소는 결합한 지점에서 유전정보의 혼란시키고 조직에 심각한 결과를 가져올 수 있다. 반면에 이러한 유전적인 결합은 유전적인 다양성으로 이어져 생물종의 진화의 선행조건이 된다. L10RF1p 단백질의 구조를 통해 라인-1의 이동 메커니즘에 대해 정확한 조사를 수행할 수 있게 되었다. 이 연구는 레트로트란스포존과 레트로바이러스 (retrovirus) 사이의 관계에 대한 새로운 인식을 할 수 있게 되었으며 또한 인간과 동물의 진화과정에 대한 이해를 도울 수 있게 되었다. 그리고 연구자들은 라인-1 레트로트란스포지션 (Line-1 retrotransposition)의 메커니즘에 대한 연구를 통해서 앞으로 특정한 생물에 유전정보를 삽입하는 정확한 과정을 알아낼 수 있을 것이다. 이번 연구는 특정한 지점과 상관없는 레트로바이러스 메커니즘에 근거한 현재 이론의 대안이 될 수 있을 것이다. 라인-1 레트로트란스포존은 이동성 유전자로 인간유전체의 역사에서 엄청나게 증식된다. 현재 우리의 DNA 중에서 약 17%가 라인-1 서열로 이루어져 있다. 인간의 단백질 30,000개가 DNA 5% 미만으로부터 만들어진다는 사실을 고려하면 17%라는 수치는 엄청난 양이 된다. 라인-1 레트로트란스포존은 자체적으로 번식할 수 있을 뿐 아니라 다른 기생 유전자인 알루-염기서열 (Alu-sequence) 약 100만 개와 함께 유전체 결합을 하게 된다. 알루-염기서열은 고등영장류에게서만 나타나며 우리 유전체의 10%를 차지하고 있다. 라인-1과 알루 염기서열의 삽입은 지속적인 과정이며 12명 중 한 명의 새로 태어난 사람은 적어도 1개의 새로운 삽입현상을 갖고 태어난다. 결과적으로 과거에 라인-1과 알루 유전요소의 결합에 의해 영향을 받지 않은 인간의 유전자는 거의 없다. 막스 플랑크 발달생물학연구소의 과학자인 올리버 와이헨리더 (Oliver Weichenrieder)는 “라인-1과 알루 유전요소의 대단위 결합은 인간의 진화에 영향을 주지 않았다고 볼 수 없다. 그래서 레트로트란스포지션의 메커니즘과 이 과정에 개입되고 있는 단백질과 핵산에 대해 거의 아는 것이 없다는 사실은 놀랍다”고 말했다. 결국 연구자들은 여기에 개입되고 있는 입자와 입자구조를 알아냄으로써 화학적인 성격을 알아내는데 새로운 통찰력을 얻으려고 하고 있다. 이러한 연구를 통해서 세부적인 기능적인 분석의 기본자료를 제공하고 이미 알려진 단백질과의 유사성을 보여줄 수 있다. 특히 각각 아미노산 서열의 단순한 비교에서도 확실하지 않은 유사성을 찾을 수 있다. 이번에 발표된 엘레나 카지나 (Elena Khazina)와 올리버 바이헨리더의 논문은 인간 라인-1 레트로트란스포존에 의해 만들어지는 두 개의 단백질 중에 하나의 성격을 규명한 것이다. 소위 L10RF1p 단백질은 유전자 DNA의 라인-1 요소로부터 전사된 라인-1 RNA와 결합된 것이다. 그리고 이어서 L10RF1p는 라인-1 RNA가 DNA로 역전사되는 것을 도울 가능성이 높다. 이 과정은 새로운 라인-1 요소가 유전적인 결합을 하는 지점에서 직접 일어난다. 연구자들은 L10RF1p 단백질이 세 가지 부분으로 구성되어 있다는 사실을 보여주었다. 첫 번째 부분은 세 가지 입자와 함께 형성되는 삼량체 (trimer)를 형성하는 자체적인 결합과정을 가져온다. 다른 두 가지 부분은 라인-1 RNA에 결합되는데 필요하다. 엘레나 카지나는 “특히 놀라운 것은 단백질의 중간부분에 있는 소위 RRM 영역의 발견이다. 이 부분은 지금까지 구조화되지 않았기 때문이다. 우리의 결정구조는 이러한 영역의 존재를 입증하고 있다. 우리는 또한 다양한 동물과 식물에서 다른 레트로트란스포존에서 RRM 영역을 찾아내었다”고 말했다. RRM영역 (RNA Recognition Motif)는 RNA와 결합된 단백질에서 특히 자주 일어난다. L10RF1p에서 RRM영역의 존재는 왜 L10RF1p가 라인-1 RNA와 결합하고 어떻게 세부적으로 이러한 현상이 일어나는가를 설명할 수 있게 된다. L10RF1p 단백질의 구조에 대한 발견은 자체적으로 증식하는 라인-1 요소에 대한 연구를 통해 세포과정에 대한 미래연구에 새로운 관점과 기반을 제공하게 될 것이다. 그리고 또한 이 새로운 메커니즘에 대한 연구를 통해서 레트로트란스포존이 과도한 확산을 막는 세포의 메커니즘을 알 수 있게 될 것이다. 출처: 2009년 1월 19일자 참고자료: Proceedings of the National Academy of Sciences에 발표된 연구논문인 “Non-LTR retrotransposons encode noncanonical RRM domains in their first open reading frame”의 원문
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CpG 섬이 아닌 유전자 스위치의 새로운 대박

인간에 있어서의 화학적 변화가 어떻게 유전자 발현을 영구적으로 차단시키는가를 연구하는 학자들은 일반적으로 DNA의 작은 섬 (islands)에 초점을 두어왔는데, 이는 유전자 발현 스위치에 관여하는 화학변화의 대부분이 그곳에서 일어난다고 믿기 때문이다. 그러나 존슨 홉킨스 대학교 연구팀이 정상 및 암 세포에서 유전체 범위의 DNA 메틸화 자리(methylation sites) 를 조사하여 이들 메텔화 자리의 대부분이 그 섬들에 몰려있는 것이아니라 “ 섬 주변 물가(shores)”- 이 연구팀이 명명- 즉, 근처 영역에 위치하는 것을 밝혔다. 이 연구 결과의 의미는 메틸화의 실질적 대박(jackpot)은 모두가 찾던 곳이 아닌 바로 그 주변부에 위치한다는 것이다. 이는 단순한 학문적 의미 그 이상인데, 연구의 초점이 전 유전체에 퍼져있는 새로운 수천의 자리로 이동되기 때문이다. 오랫동안 메틸화 연구의 초점이 CpG 섬(islands)- 유전체 중에 DNA 의 기본 골격인 시토신과 구아닌이 풍부한 지역-에 있었는데, 이는 이들 섬이 단백질을 코딩하는 유전자의 “개시” 신호("start" signal) 근처에 위치하는 경향이 있기 때문이며, 그리고 이 위치는 유전자의 발현 여부와 그 발현 수준에 영향을 미칠 수 있는 위치이기 때문이다. Feinberg 팀은 사람의 뇌, 간 그리고 비장 조직을 대상으로 DNA 모두를 조사할 수 있는 새로운 방법으로 종합적 조사를 해서 16,379개의 메틸화 자리를 찾아냈다. 놀랍게도 이들 메틸화 자리의76 정도가 CpG 섬으로부터 가까운 거리-200~2000사이의 킬로 염기(kilobases)-에 있었다. 반면에 CpG 섬 내부에 있는 것은 6%뿐이었다. 더 나아가 암세포와 정상 세포사 이에 메틸화 패턴이 다르다는 것을 밝혔다. 이 연구 결과는 학술지 Nature Genetics 의 인터넷 판에 공개되었으며 이들에 의해 결장 암과 장상 조직에서의 다른 메틸화 자리를 보여주는 지도가 새로이 만들어졌는데, 이는 정상적인 메틸화 패턴의 복구 등을 포함한 관련 연구에 이용될 것으로 보인다. KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-01-21 (http://www.eurekalert.org/)
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그간 컴퓨터와의 얄팍한 관계 속에서 느낀바 있어 이제 진짜 블로거로써도 한번 살아보고 싶은 네오 하지만 딱히 글쓰는 재주는 없고 그렇다고 박학다식하지도 않으며, 또 주관이 뚜렷한 것도 아니라서 줄 곧 불펌 나르기만 해왔기에.. 할 줄 아는 거라곤 그나마 전공이지 않을까 전공으로 뭐 하나 해 볼 순 없을까 결국 얄팍한 지식의 깊이도 들어나겠지만.. 한번 건들여 봐?

- 네오

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