비만과 당뇨의 연결고리 발견: CRCT2(CREB regulated transcription coactivator 2)
- Posted at 2009/06/24 22:09
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비만은 인슐린저항성을 유발하는 가장 중요한 인자로 알려져 있지만, 비만과 인슐린저항성을 연결짓는 메커니즘은 아직 명확하게 밝혀져 있지 않다. 소크 생물학연구(Salk Institute for Biological Studies)의 연구진은 Nature 6월 21일호(온라인판)에 기고한 논문에서, 양자(兩者) 사이에 존재하는 갭(gap)을 메꿀 수 있는 연구결과를 발표하였다. 연구진에 의하면, 고지방식으로 인하여 유도되는 ER 스트레스(endoplasmic reticulum stress)가 간의 당신생(gluconeogenesis) 기능을 교란하고, 이것이 인슐린저항성 발생의 중요한 원인으로 작용하게 된다고 한다. 이는 비만과 인슐린저항성 간의 연결고리를 확립함으로써 2형당뇨의 예방 및 치료법을 개발하는 데 기여할 것으로 보인다.
건강한 사람의 경우 공복시에 혈당수준이 떨어지면 췌장의 글루카곤이 `공복스위치`(fasting switch)를 작동시켜 간에서 포도당 생성을 시작하게 된다. 이에 반하여 비만은 당신생작용을 부적절하게 불활성화시켜 인슐린저항성을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 그러나 모든 비만 환자가 인슐린저항성으로 이행하는 것은 아니며, 날씬한 사람들 가운데서도 인슐린저항성이 발생할 수 있다. 따라서 연구진은 `공복으로 인해 유도되는 당신생`(fasting-induced glucose production)이 인슐린저항성의 발생과정을 모두 설명해 주는 것이 아니라는 생각을 갖게 되었다.
세포가 스트레스를 느끼면 빨간 신호등이 켜져 단백질의 생성을 지연시키게 되는데, 이것을 ER 스트레스라고 한다. 비만 환자의 경우 ER 스트레스가 비정상적으로 활성화되어 있기 때문에, 의학자들은 ER 스트레스가 인슐린저항성을 초래한다고 생각하고 있다. 그러나 ER 스트레스가 직접적으로 당신생프로그램을 조절하는지는 분명치 않다. 연구진은 "비만환자의 만성 ER 스트레스가 `공복스위치`를 비정상적으로 작동시킬 것"이라는 가설을 설정하였다. 연구진은 이 가설을 검증하기 위하여, 야윈 마우스를 대상으로 하여 ER 스트레스가 당신생을 유도하는지를 테스트하였다.
연구진이 마우스에게 ER 스트레스를 유발한 결과, CRTC2(CREB regulated transcription coactivator 2)가 핵 안으로 이동하더라도 당신생작용을 활성화시키지 못하는 것으로 나타났다. 오히려 CRTC2는 스트레스에 대항하는 유전자를 활성화시켜 세포를 건강한 상태로 회복시키는 것으로 나타났다. [포도당 생성은 CRTC2라는 스위치(전사인자)에 의해 시작된다. CRTC2는 평소에는 핵 외부에 존재하면서, `핵 안으로 들어가 작업을 시작하라`는 신호를 기다리고 있다. 일단 핵 안으로 들어간 CRTC2는 CREB라는 단백질과 팀을 이루어 포도당 생성을 증가시키는 데 필요한 유전자를 활성화시킨다. 그러나 인슐린저항성 모델마우스의 경우 CRTC2 스위치가 항상 ON 위치에 고정되어 포도당을 과잉생성하게 된다.]
심층분석 결과, CRTC2는 CREB에 결합하는 것이 아니라, ATF6α(activating transcription factor 6α)에 결합하며, 더욱이 CREB와 ATF6α는 CRTC2와 결합하기 위해 서로 경쟁을 벌이는 것으로 확인되었다. 이상의 연구결과를 종합하면, 급성 ER 스트레스는 세포를 생존모드(survival mode)에 들어가게 하고, 생존모드에 있는 세포는 포도당 생성을 자동으로 중단시킴으로써 에너지를 절약하는 것으로 보인다. 연구진은 한 걸음 더 나아가, "비만에 의해 발생하는 만성적 ER 스트레스가 ATF6α에 어떠한 영향을 미칠까?"라는 의문을 갖게 되었다. 후속연구 결과 ER 스트레스가 만성적으로 활성화되면 ATF6α의 수준이 떨어지고, 이것이 세포의 생존경로를 저해하여 포도당생성 경로를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 연구진이 RNAi를 이용하여 간의 ATF6α를 감소시킨 결과 간의 포도당 생성이 증가하는 것으로 확인되었다.
연구진은 이상의 연구결과를 종합하여 다음과 같은 결론을 내렸다: "CRCT2는 「ER 스트레스」와 「공복신호」를 감지하는 이중 센서(dual sensor)이다. 급성 ER 스트레스는 CRCT2의 탈인산화와 핵내 이동(nuclear entry)을 초래하고, 이는 ATF6α와 합세하여 - 非폴딩 단백질반응(UPR: unfolded protein response)의 일환으로서 - ER 품질관리유전자(ER quality control genes)의 발현을 촉진한다. ATF6α는 그밖에도 CREB-CRCT2의 상호작용을 방해하여 간의 포도당 생성을 감소시키는 역할을 한다. 그러나 만성 ER 스트레스는 ATF6α의 발현을 감소시켜 간의 포도당 생성을 증가시킨다."고 연구진은 말했다.
이번 연구는 ER 스트레스와 공복경로가 전사보조인자의 수준에서 상호작용함으로써 당의 항상성에 기여한다는 것을 의미하며, 비만 환자가 당뇨병에 걸릴 위험이 높은 이유를 설명해 준다. 즉, 비만으로 인하여 ER 스트레스가 만성화되면 당신생경로가 활성화되어 고혈당을 초래한다는 것이다. 이는 비만과 인슐린저항성 간의 연결고리를 확립함으로써 2형당뇨의 예방 및 치료법을 개발하는 데 기여할 것으로 보인다.
SOURCE: The CREB coactivator CRTC2 links hepatic ER stress and fasting gluconeogenesis, Nature advance online publication 21 June 2009.
건강한 사람의 경우 공복시에 혈당수준이 떨어지면 췌장의 글루카곤이 `공복스위치`(fasting switch)를 작동시켜 간에서 포도당 생성을 시작하게 된다. 이에 반하여 비만은 당신생작용을 부적절하게 불활성화시켜 인슐린저항성을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 그러나 모든 비만 환자가 인슐린저항성으로 이행하는 것은 아니며, 날씬한 사람들 가운데서도 인슐린저항성이 발생할 수 있다. 따라서 연구진은 `공복으로 인해 유도되는 당신생`(fasting-induced glucose production)이 인슐린저항성의 발생과정을 모두 설명해 주는 것이 아니라는 생각을 갖게 되었다.
세포가 스트레스를 느끼면 빨간 신호등이 켜져 단백질의 생성을 지연시키게 되는데, 이것을 ER 스트레스라고 한다. 비만 환자의 경우 ER 스트레스가 비정상적으로 활성화되어 있기 때문에, 의학자들은 ER 스트레스가 인슐린저항성을 초래한다고 생각하고 있다. 그러나 ER 스트레스가 직접적으로 당신생프로그램을 조절하는지는 분명치 않다. 연구진은 "비만환자의 만성 ER 스트레스가 `공복스위치`를 비정상적으로 작동시킬 것"이라는 가설을 설정하였다. 연구진은 이 가설을 검증하기 위하여, 야윈 마우스를 대상으로 하여 ER 스트레스가 당신생을 유도하는지를 테스트하였다.
연구진이 마우스에게 ER 스트레스를 유발한 결과, CRTC2(CREB regulated transcription coactivator 2)가 핵 안으로 이동하더라도 당신생작용을 활성화시키지 못하는 것으로 나타났다. 오히려 CRTC2는 스트레스에 대항하는 유전자를 활성화시켜 세포를 건강한 상태로 회복시키는 것으로 나타났다. [포도당 생성은 CRTC2라는 스위치(전사인자)에 의해 시작된다. CRTC2는 평소에는 핵 외부에 존재하면서, `핵 안으로 들어가 작업을 시작하라`는 신호를 기다리고 있다. 일단 핵 안으로 들어간 CRTC2는 CREB라는 단백질과 팀을 이루어 포도당 생성을 증가시키는 데 필요한 유전자를 활성화시킨다. 그러나 인슐린저항성 모델마우스의 경우 CRTC2 스위치가 항상 ON 위치에 고정되어 포도당을 과잉생성하게 된다.]
심층분석 결과, CRTC2는 CREB에 결합하는 것이 아니라, ATF6α(activating transcription factor 6α)에 결합하며, 더욱이 CREB와 ATF6α는 CRTC2와 결합하기 위해 서로 경쟁을 벌이는 것으로 확인되었다. 이상의 연구결과를 종합하면, 급성 ER 스트레스는 세포를 생존모드(survival mode)에 들어가게 하고, 생존모드에 있는 세포는 포도당 생성을 자동으로 중단시킴으로써 에너지를 절약하는 것으로 보인다. 연구진은 한 걸음 더 나아가, "비만에 의해 발생하는 만성적 ER 스트레스가 ATF6α에 어떠한 영향을 미칠까?"라는 의문을 갖게 되었다. 후속연구 결과 ER 스트레스가 만성적으로 활성화되면 ATF6α의 수준이 떨어지고, 이것이 세포의 생존경로를 저해하여 포도당생성 경로를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 연구진이 RNAi를 이용하여 간의 ATF6α를 감소시킨 결과 간의 포도당 생성이 증가하는 것으로 확인되었다.
연구진은 이상의 연구결과를 종합하여 다음과 같은 결론을 내렸다: "CRCT2는 「ER 스트레스」와 「공복신호」를 감지하는 이중 센서(dual sensor)이다. 급성 ER 스트레스는 CRCT2의 탈인산화와 핵내 이동(nuclear entry)을 초래하고, 이는 ATF6α와 합세하여 - 非폴딩 단백질반응(UPR: unfolded protein response)의 일환으로서 - ER 품질관리유전자(ER quality control genes)의 발현을 촉진한다. ATF6α는 그밖에도 CREB-CRCT2의 상호작용을 방해하여 간의 포도당 생성을 감소시키는 역할을 한다. 그러나 만성 ER 스트레스는 ATF6α의 발현을 감소시켜 간의 포도당 생성을 증가시킨다."고 연구진은 말했다.
이번 연구는 ER 스트레스와 공복경로가 전사보조인자의 수준에서 상호작용함으로써 당의 항상성에 기여한다는 것을 의미하며, 비만 환자가 당뇨병에 걸릴 위험이 높은 이유를 설명해 준다. 즉, 비만으로 인하여 ER 스트레스가 만성화되면 당신생경로가 활성화되어 고혈당을 초래한다는 것이다. 이는 비만과 인슐린저항성 간의 연결고리를 확립함으로써 2형당뇨의 예방 및 치료법을 개발하는 데 기여할 것으로 보인다.
SOURCE: The CREB coactivator CRTC2 links hepatic ER stress and fasting gluconeogenesis, Nature advance online publication 21 June 2009.
http://www.sciencedaily.com/releases/2009/06/090621143236.htm
Posted by 네오
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