Neoways의 막나가는 분자생물학

UCSF의 세포생물학자인 프란시스 브로드스키(Frances Brodsky) 박사 연구팀은 Science 최근호에 실린 논문에서, "인간에게는 있지만 마우스에게는 없는 단백질이 혈당조절에 중요하며 당뇨병의 발병에 영향을 미친다."는 연구결과를 발표했다. 이 단백질은 근육과 지방세포에서 생성되는 CHC22로, 클래트린(clathrin)의 동족체(isoform)이며, 혈당상승에 반응하여 인슐린에 의해 활성화된다고 한다. CHC22의 기능은 포도당 수송체(glucose transporter GLUT4)가 막으로 둘러싸인 구조(소포체) 안에 저장되도록 도와주는 것이다. 인슐린의 농도가 증가하면 이 소포체는 세포막으로 이동하고, 소포체에서 나온 수송체는 혈중의 포도당을 받아들여 세포에 에너지원을 공급하게 된다는 것이다.

2형 당뇨병 환자의 경우, 인슐린이 혈중 포도당의 흡수를 촉진하는 능력이 떨어지게 되는데, 그렇게 되면 CHC22 경로에도 문제가 생긴다. 그 결과 즉 혈당은 넘쳐나는 데 세포는 굶어죽는, 소위 `풍요 속의 빈곤`이 발생하게 된다. 그런데 문제는, 마우스의 경우 CHC22의 도움 없이도 혈당을 조절하는 메커니즘을 갖고 있다. 왜냐하면 많은 포유동물들이 CHC22를 보유하고 있지만, 유독 마우스만은 CHC22를 보유하고 있지 않기 때문이다. 이는 당뇨병의 특정 측면을 연구하는 데 마우스가 도움이 되지 않을 수 있다는 문제를 제기한다. "나는 이제껏 마우스를 이용하여 실시된 모든 연구가 잘못 되었다고 말하고 싶지는 않다. 즉, 지금 당장 모든 당뇨병 마우스 모델의 사용을 중단하자는 것은 아니다. 다만 모든 당뇨병 마우스모델에는 하나의 중요한 요소가 결여되어 있다는 것을 지적하고 싶다."고 브로드스키 박사는 말했다.

연구진은 인간세포를 이용한 in vitro 실험에서, RNAi를 이용하여 CHC22의 발현을 감소시켜 보았다. 그 결과 포도당수용체의 수가 감소하고 모든 「포도당수용체 저장 소포체」(glucose transporter storage vesicles)가 상실되는 것으로 나타났다. 그러나 연구진이 인간 CHC22를 유전자변형 마우스에게 발현시켜 본 결과, 이 마우스는 전형적인 당뇨병 증상(고혈당, 인슐린반응성 감소)을 나타냈다. 이는 마우스가 CHC22를 필요로 하지 않기 때문에, 마우스에게 도입된 CHC22가 마우스의 정상적인 혈당조절반응을 교란시켰다는 것을 의미한다. 연구진은 마우스가 CHC22를 필요로 하지 않는 이유를 다음과 같이 설명한다: 마우스는 혈중의 포도당을 제거하는 과정에서 근육세포에의 의존도가 그리 높지 않다. 인간의 경우 혈중의 포도당을 제거하는 데 있어서 골격근이 차지하는 비중이 90%이지만, 마우스는 이러한 작업의 대부분을 간에 의존한다.

"이번 연구는 매우 중요하지만 종종 간과되고 있는 「당뇨병의 발병과정에서 소포체 이동(vesicle trafficking)이 수행하는 역할」에 대한 주의를 환기시킨다. 당뇨병 환자의 경우 소포체의 이동경로가 교란된 것으로 나타나고 있기 때문에, 이 경로를 자세히 연구하는 것은 당뇨병의 발병과정 및 치료방법을 연구하는 데 매우 중요하다."고 예일의대의 조나단 보건(Jonathan Bogan) 박사는 논평했다. 브로드스키 박사는 "당뇨병환자를 대상으로 한 다양한 유전자검사에서 CHC22를 코딩하는 유전자 영역에 돌연변이가 존재하는 것으로 밝혀졌다."는 점에 주목하고 있다.

마우스가 CHC22를 보유하지 않고 있다고 하여, 마우스를 이용하여 실시된 기존의 모든 연구들에 하자가 있다고 볼 수는 없다. 다만 이러한 사실이 신약개발에는 많은 영향을 미칠 것으로 보인다. 마우스를 이용하여 입증된 신약의 효능이 인간에게는 나타나지 않을 수 있기 때문이다. "당신이 제약회사의 관계자라면 모든 당뇨병 치료제의 효능을 인간세포주를 대상으로 실시해야 할 것인가? 반드시 그렇지는 않다. 문제는 약물의 표적이다. 약물의 표적이 CHC22보다 상위(upstream)에 있다면 큰 문제는 없다. 그러나 약물의 표적이 CHC22보다 하위(downstream)에 있다면 문제는 심각해진다."고 보건 박사는 말했다.

Reference: Vassilopoulos, S. et al., "A Role for the CHC22 Clathrin Heavy-Chain Isoform in Human Glucose Metabolism", Science 324, 1192? 1196 (2009).

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Posted by 네오