Neoways의 막나가는 분자생물학 :: NFκB 경로를 조절하는 새로운 메커니즘 발견: RelA 서브유닛의 메틸화

염증(inflammation)은 조직손상이나 감염에 대한 인체의 초기반응으로서, 치유과정을 도와주고 면역반응을 촉발하는 기능을 한다. 그러나 과도한 염증은 건강을 해치고 류마티스 관절염이나 천식과 같은 질병의 원인이 될 수 있다. 미국 일리노이 대학의 연구진은 염증에 관여하는 핵심단백질의 활성을 조절하는 새로운 경로를 발견하여 EMBO(European Molecular Biology Organization) 저널 최신호에 소개하였다. 이번 연구는 만성염증과 관련된 질환의 치료법을 개발하는 데 큰 시사점을 던지는 것으로 생각된다.

염증반응의 핵심에는 NFκB라는 단백질복합체가 도사리고 있다. 연구진은 이번 연구에서, NFκB의 기능을 조절하는 분자코드를 해독하였다. NFκB 복합체는 두 개의 서브유닛으로 구성되어 있는데, 이들은 DNA에 결합하여 특정한 유전자의 발현을 조절한다. 이 복합체는 분자스위치처럼 작동하여 세포가 공격을 받을 때는 스위치를 켜고, 위험이 사라진 경우에는 스위치를 끈다. 활성화된 NFκB 복합체는 신속히 핵 안으로 들어가 일련의 염증유발단백질을 가동시킨다.

NFκB 경로의 모든 단계는 철저하게 통제된다. 정상적인 경우 제 2의 단백질(파트너 단백질)이 NFκB에 결합하여 NFκB를 불활성화된다. 그러나 세포가 스트레스(예: 감염)를 받을 때는, 이 단백질이 NFκB로부터 떨어져 나간다. 족쇄가 풀린 NFκB는 핵 안으로 돌진하여 유전자의 발현을 활성화시킨다. 임무를 마친 NFκB는 파트너 단백질의 생성을 촉진하고, 파트너 단백질은 다시 NFκB를 억제하게 된다. 그런데 최근의 연구에 의하면 NFκB는 핵 안에서 붕괴되는 것으로 알려졌는데, 이는 핵 안에서 NFκB의 활성을 제어하는 또 다른 메커니즘이 존재한다는 것을 시사한다. 연구진은 NFκB의 붕괴와 불활성화를 조절하는 신호를 찾아내기 위한 연구에 착수하였다.

연구진은 단백질이 합성된 후에 작은 태그(화학그룹)가 첨가되는 과정, 즉 번역후 수식 과정(post-translational modification)을 집중적으로 연구하였다. (단백질이 합성된 이후에 첨가된 태그는 버스의 앞유리창에 부착된 행선지 표시와 같이 단백질의 운명을 지시하는 역할을 한다.) 다시 말해서, 연구진은 "정상적 상황과 비상상황에서 NFκB의 활성에 영향을 미치는 번역후 수식과정의 역할"에 대하여 연구하였다.

연구진은 메틸기(methyl group)의 첨가가 NFκB의 활성을 조절하는지의 여부를 알아보기 위하여, 간단한 실험을 실시하였다. 즉, 연구진은 in vitro에서 NFκB와 메틸기 공여단백질(Lysine methyltransferase Set9)을 혼합하여 보았는데, 그 결과 NFκB의 RelA 서브유닛이 메틸기로 표지되는(labeled) 것을 확인할 수 있었다. 한편 in vivo에서는 TNF-α의 자극에 의한 반응으로 이와 동일한 현상이 발생하는 것으로 나타났다. 돌연변이분석 및 질량분광법을 이용한 연구 결과, RelA는 라이신잔기 314번과 315번에서 Set9에 의해 모노메틸화(monomethylated)되는 것으로 밝혀졌다.

심층분석 결과, RelA의 메틸화는 프로모터에 결합한 NFκB의 프로테아좀 매개 붕괴(proteasome-mediated degradation of promoter-bound NFκB)를 유도함으로써, NFκB의 작용을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 연구진이 siRNA를 이용하여 Set9를 고갈시키거나, 또는 RelA의 메틸화부위에 돌연변이를 도입한 결과, NFκB가 DNA에 결합하는 시간을 연장시킴으로써 TNF-α에 의해 유도된 NFκB 표적유전자의 발현을 증가시킬 수 있었다. 이상의 연구결과는 RelA의 메틸화가 NFκB의 붕괴를 조절하여 NFκB 매개 염증반응(NFκB-mediated inflammatory response)을 조절한다는 것을 의미한다.

NFκB에 상이한 번역후 태그(post-translational tags)가 붙는 것의 의미를 이해할 수 있다면, 히스톤 코드(histone code)와 유사한 전사인자 코드(NFκB 코드)를 해독할 수 있다. 유전자 코드는 아미노산의 배열을 통하여 단백질의 합성정보를 저장하고 있지만, 전사인자 코드는 다양한 번역후수식이 단백질의 다양한 생리학적 운명을 결정하는 데 대한 정보를 갖고 있다. 일부 암이나 염증성질환의 경우 NFκB가 지속적으로 활성화되어 있는 것으로 알려져 있는데, 이번 연구는 NFκB의 메틸화를 조작하여 염증반응에 영향을 미치는 새로운 전략을 제시한다.

http://www.sciencedaily.com/

크리에이티브 커먼즈 라이센스