사용자 삽입 이미지염색체 말단을 보호함으로써 악성 세포의 파괴를 막는 텔로머레이즈(telomerase)를 저해하면 일단은 암세포를 사멸시킬 수 있지만 이후에 암세포의 저항성을 유발하는 것으로 나타났다. ‘Cell’ 최신호에 발표된 이번 연구는 여러 암에서 과다 발현되는 텔로머레이즈를 항암제의 표적으로 삼기 위해서는 이들이 어떤 일을 어떻게 수행하는지를 이해할 필요가 있음을 제시하고 있다.
연구를 주도한 텍사스 MD 앤더슨 암센터의 Ronald DePinho 박사는 “우리는 마우스 모델을 이용하여 암의 발달, 진행, 치료에서 텔로미어의 위기(crisis), 재활성화, 소멸을 보다 자세히 연구하였다. 이 훌륭한 모델은 암세포들이 텔로머레이즈 결손을 해결하기 위하여 수용하는 2가지 기작을 드러내고 있다. 이들 결과들은 텔로머레이즈 저해에 대한 암세포의 반응과 저항성 기작을 보여주고 있으며, 동시에 텔로머레이즈를 표적으로 삼는 조합 약물의 필요성을 제시하고 있다.”라고 설명했다.

텔로미어(telomere)는 선형인 염색체의 말단을 덮고 있는 반복 염기서열 분절로서 염색체 안정성 유지에 핵심적인 역할을 한다. 사람의 세포 대부분은 세포가 분열할 때마다 텔로미어가 조금씩 짧아지게 되고, 이러한 경과가 장기간 진행되어 텔로미어가 사라지면 유전적 불안전성이 유도되어서 세포는 사멸되게 된다. 이러한 과정을 텔로미어의 위기라고 부른다. 그러나 암세포의 경우에는 텔로미어를 연장시키는 텔로머레이즈가 활성화되었기 때문에 분열을 지속해도 텔로미어가 짧아지지 않고 계속 무한 증식할 수 있다고 한다. 이처럼 텔로머레이즈 활성화가 대부분의 암에서 핵심적인 것으로 알려져 있다.

이번에 연구팀은 림프종 마우스 모델에서 유전적 불안정이 발생한 후의 텔로머레이즈의 재활성화가 암의 진행을 유발시키는 것을 확인했다. 또한 암세포에서 텔로머레이즈를 저해하면 세포 사멸이 유발되었지만, 결국 텔로머레이즈에 독립적인 텔로미어의 대체 연장(alternative lengthening of telomeres: ALT)가 유발되었다고 한다. ALT 양성 세포들은 PGC-1ß라는 미토콘트리아의 기능 조절에 핵심적인 유전자의 발현이나 복제수가 증가하였다고 한다. 더하여 미토콘드리아의 기능을 약화시키기 위하여 PGC-1ß를 표적으로 삼으면 항텔로머레이즈 치료의 효과가 높아지는 것으로 나타났다.

연구팀은 재활성화된 텔로머레이즈의 영향을 조사하기 위하여 마우스를 유전자 변형시켜 4-hydroxytamoxifen (4-OHT)로 처리하면 텔로머레이즈가 재활성화되는 T 세포 림프종을 유발시켰다. 이들 마우스를 여러 세대 교배시켰으며 일부는 4-OHT를 나머지 일부는 텔로머레이즈를 활성화시키지 않은 위약을 투여하였다. 여기서 3세대 및 4세대 마우스들은 4-OHT에 의해서 텔로머레이즈가 활성화되었으며 비장, 신장, 간, 폐, 골수 뇌 등에서 암의 침습이 많이 발생하였고 평균 생존기간은 30일이었다고 한다. 이와 달리 위약이 투여된 대조군은 70%가 평균 50일간 생존하였다고 한다. 대조군의 암세포들에서도 암 억제 p53 신호전달 경로가 더 많이 나타났으며 이로 인하여 많이 파괴되었다고 한다. 연구팀의 Hu는 “이들 결과들은 초기 단계 암에서 텔로미어 위기가 유전적 불안전성을 유발시키는 것과 일치하며 재활성화된 텔로머레이즈가 이후 암의 진행을 보호해 줌을 제시하고 있다.”라고 밝혔다.

이후 세대의 텔로머레이즈가 활성화된 마우스들은 4928종의 유전자 증폭과 2297종의 유전자 결실이 있는 것으로 확인되었다. 연구팀은 이들 변화를 사람의 림프종과 비교하였으며 565종의 유전자 증폭과 300종의 유전자 결실이 일치하는 것을 확인했다. 여기에는 여러 암 억제 유전자 및 발암 유전자가 포함되어 있으며, 이는 초기 텔로미어 기능 이상이 1차 암 발달을 구동시킬 뿐만 아니라 침습성과 같은 악성 특징에도 기여함을 가리키고 있다.

연구팀은 텔로머레이즈가 활성화된 후대의 마우스에서 암세포를 취하여 4-OHT나 위약이 투여된 마우스들에게 4회 처리하였다고 한다. 2회 처리까지 양 그룹 사이의 생존은 비슷하였지만 3회 처리부터 대조군의 마우스들은 텔로머레이즈 활성화 그룹보다 향상된 생존을 보였으며, 이는 텔로미어 결실이 유전적으로 불안정한 세포들을 선별하는 세포 방어기구를 허용함을 가리키고 있다. 한편 4회 처리에서 대조군 마우스들의 생존은 텔로머레이즈 활성화 마우스 수준으로 급낙하였다.
또한 암도 텔로머레이즈에 의존하지 않는 저항성을 보였다. 이어진 분석에서 활성화 텔로머레이즈를 갖는 암세포에서 텔로미어의 길이는 4회까지 거의 변하지 않은 것으로 나타났다. 텔로머레이즈가 결실된 세포에서 2회 동안 짧아진 텔로미어는 3회와 4회를 통하여 급격하게 증가하였다. 다른 분자적 증거도 텔로머레이즈 결실 세포에서 ALT의 유발을 제시하고 있다. 연구팀은 ALT 양성 암들은 대조군과 비교하여 891종의 유전자 발현이 증가하고 1346종은 감소하는 다른 유전자 발현을 보이는 것도 관찰했다.

미토콘드리아에서는 산화 스트레스 조절에 관련된 네트워크에서 여러 유전자들이 발견되었다. PGC-1ß는 ALT 양성 암에서 유전자 발현과 복제수가 증가에 관련된 경로에 존재하는 유일한 유전자로서 이들 경로의 주요 조절자 역할을 한다. 연구팀이 ALT 양성 암을 갖는 마우스에서 PGC-1ß을 결실시켰을 때에 아닌 마우스보다 오래 사는 것으로 나타났다. 또한 이들의 암에서 텔로머레이즈는 활성화되었다. 정상 세포에서 에너지를 생성시키는 미토콘드리아는 지방산에서 세포의 주요 에너지원인 ATP를 만들어낸다. 암세포는 일반적으로 에너지를 발생시키는데 당 경로에 의존한다. 그러나 연구팀은 이들의 유전적 근거가 미토콘드리아가 암세포의 지원에서 핵심적인 역할을 함을 가리키고 있다고 밝혔다.

그림설명: 1. 텔로머레이즈 재활성화로 작용 방식, 2. 텔로머레이즈 저해에 의한 림프종 세포의 사멸과 저항성 발생, 3. ALT 양성 암세포에서의 PGC-1ß 활성화

Journal Reference: Jian Hu, Soyoon Sarah Hwang, Marc Liesa, Boyi Gan, Ergun Sahin, Mariela Jaskelioff, Zhihu Ding, Haoqiang Ying, Adam T. Boutin, Hailei Zhang, Shawn Johnson, Elena Ivanova, Maria Kost-Alimova, Alexei Protopopov, Yaoqi Alan Wang, Orian S. Shirihai, Lynda Chin, Ronald A. DePinho. Antitelomerase Therapy Provokes ALT and Mitochondrial Adaptive Mechanisms in Cancer. Cell, 2012; 148 (4): 651 DOI: 10.1016/j.cell.2011.12.028
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그간 컴퓨터와의 얄팍한 관계 속에서 느낀바 있어 이제 진짜 블로거로써도 한번 살아보고 싶은 네오 하지만 딱히 글쓰는 재주는 없고 그렇다고 박학다식하지도 않으며, 또 주관이 뚜렷한 것도 아니라서 줄 곧 불펌 나르기만 해왔기에.. 할 줄 아는 거라곤 그나마 전공이지 않을까 전공으로 뭐 하나 해 볼 순 없을까 결국 얄팍한 지식의 깊이도 들어나겠지만.. 한번 건들여 봐?

- 네오

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