호중성 백혈구의 PTEN 인산화를 조절하여 세포의 이동을 억제하는 ROCK1

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미국 인디애나 대학 (Indiana University)의 Reuben Kapur가 이끄는 연구진은 ROCK1이 PTEN의 인산화와 안정화를 통해 호중성 백혈구와 대식세포의 이동을 억제하는 것을 밝혀냈다.

Rho kinase는 serine/threonine kinase은 일종으로 세포의 이동, 증식, 자멸에 중요한 조절자로 세포의 수축과 부착을 조절한다. 그러나 Rho kinase가 염증에 반응하는 세포들의 부착과 이동에 어떠한 역할을 하는지는 많이 연구되지 않았다. 연구진은 ROCK1의 결핍이 대식세포 (macrophage)와 호중성 백혈구 (neutrophil)의 부착과 이동을 증가시키는 것을 시험관 실험과 체내 실험을 통해 확인하였다.

대식세포와 호중성 백혈구는 선천면역 (innate immunity)을 일으키는 대표적인 세포들로 감염이 일어난 부위에 많은 수의 세포들이 모이게 된다. 염증반응에 대해 호중성 백혈구와 대식세포는 혈류로 부터 이동하여 다양한 조직의 감염 부위로 이동하여 침입한 박테리아와 병원균들을 파괴시킨다. 이러한 일련의 과정들에 화학주성 (chemokine), 사이토카인, 세포외기질 단백질, 그리고 인테그린 등이 종합적으로 작용하는 것으로 알려져 있다. M-CSF (macrophage colony stimulating factor), MCP-1 (monocyte chemotactic protein), 그리고 베타1 인테그린 등은 대식세포와 호중성 백혈구의 부착과 이동을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것이 밝혀진 반면 이러한 과정들을 종합하는 신호전달의 아랫단계의 기작에 대해서는 거의 알려지지 않았었다.

ROCK1과 ROCK2은 Rho GTPase의 아랫단계의 중요한 효과자로 비조혈세포에서 세포 뼈대의 기능을 통제하는 것으로 알려져 있다. 연구진은 ROCK1의 결핍으로 인한 염증세포 이동성의 향상은 ROCK2의 정상적인 발현과 전체적인 ROCK의 활성의 감소에도 불구하고 일어난다는 것을 알 수 있었다. 더욱이 ROCK1은 수용체의 활성화에 반응하여 PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10)과 직접적으로 결합하고 PTEN의 인산화와 안정성 유지에 필수적이었다.

PTEN은 종양 억제 유전자중의 하나로 수많은 종양 세포들에서 변형을 일으킨다. PTEN은 PIP3가 PIP2로의 탈인산화 과정을 통해 PI3Kinase을 불활성화시킨다. PTEN의 삭제나 변형이 종양 형성에 관여한다는 것이 널리 알려져 있음에도 불구하고 PTEN의 발현의 정도의 조절 또한 종양형성에 관여한다는 것이 최근에 밝혀졌다. 따라서 유방암에서는 PTEN 단백질의 발현의 감소가 관찰되었다. 호중성 백혈구에서는 PTEN의 세포내 국소화와 활성이 화학주성제에 의해 조절된다. 화학주성 동안에 PI3Kinase의 활성은 이동하는 세포의 전반부에 집중되게 되고 PTEN은 세포의 말단에 모이게 된다. 염증 반응하에서 세포의 이동을 조절하는 PTEN과 PI3Kinase의 직접적인 연관이 존재하는 반면, PTEN의 활성이 호중성 백혈구와 대식세포의 이동을 어떻게 조절하는지는 알려지지 않았다.

연구진은 ROCK1의 결핍시에는 PTEN의 인산화, 안정성, 그리고 활성도가 현저히 감소하는 것을 밝혀냈다. 결과적으로 PIP3 (phosphatidyl-inositol 3,4,5-triphosphate), AKT, GSK-3beta, cyclin D1을 포함하는 PTEN의 아랫단계의 표적들의 활성도가 증가하였다. 종합적으로 이 연구를 통해 ROCK1이 PTEN의 생리학적인 조절자로서 급성 염증반응하에서 대식세포와 호중성백혈구의 과도한 부착을 방지하는 역할을 한다는 것을 알 수 있다.

이 연구는 12월 11일자 Blood 저널 온라인판에 발표되었다 (“ ROCK1 functions as a suppressor of inflammatory cell migration by regulating PTEN phosphorylation and stability”, Blood, doi 10.1182/blood-2009-08-237222).

[그림] Rho kinase ROCK1과 관련된 선천 면역세포의 신호 전달 모델 (원문의 그림 8에서 인용).
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그간 컴퓨터와의 얄팍한 관계 속에서 느낀바 있어 이제 진짜 블로거로써도 한번 살아보고 싶은 네오 하지만 딱히 글쓰는 재주는 없고 그렇다고 박학다식하지도 않으며, 또 주관이 뚜렷한 것도 아니라서 줄 곧 불펌 나르기만 해왔기에.. 할 줄 아는 거라곤 그나마 전공이지 않을까 전공으로 뭐 하나 해 볼 순 없을까 결국 얄팍한 지식의 깊이도 들어나겠지만.. 한번 건들여 봐?

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